VALPROATE DE SODIUM ALTER L.P. 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée, boîte de 1 pilulier de 30

Chez l'adulte

Soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

·         Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

·         Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant

Soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

·         Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

·         Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

·         Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des constituants du médicament.

·         Hépatite aiguë.

·         Hépatite chronique.

·         Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.

·         Porphyrie hépatique.

·         Association au millepertuis.

·         Association à la méfloquine.

Ce médicament est généralement déconseillé en association à la lamotrigine.

Mises en garde spéciales

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie - voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables) ou d'un surdosage.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple: divalproate, valpromide).

Hépatopathies

Conditions de survenue

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :

·         d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

·         d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection

Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Femmes en âge de procréer

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en cas de réelle nécessité, c'est-à-dire en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses. Cette évaluation doit être faite avant la  1^ère prescription de valproate de sodium ou quand une femme en âge de procréer, traitée par valproate de sodium, envisage une grossesse.

Les femmes en âge de procréer  doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Risque suicidaire

Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à la lamotrigine et aux pénems (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Sodium

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 46,2 mg de sodium par comprimé. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Précautions d'emploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique Contre-indications) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.

Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique Effets indésirables).

Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et du risque hémorragique.

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.

Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.

Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.

Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

La prise d'alcool est déconseillée pendant la durée du traitement par valproate de sodium.

Alerte ANSM du 12/12/2014 :

●          Les enfants exposés in utéro au valproate présentent un risque élevé de troubles graves du développement (jusqu’à 30 à 40 % des cas) et/ou de malformations congénitales (environ 10 % des cas).

●          Le valproate ne doit pas être prescrit aux filles, aux adolescentes, aux femmes en âge de procréer et aux femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance à toutes les autres alternatives médicamenteuses.

●          Le traitement par le valproate doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste de l’épilepsie ou du trouble bipolaire.

●          Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate devra être évalué attentivement avant la première prescription, ainsi qu’à chaque contrôle régulier du traitement, lorsqu’une jeune fille atteint la puberté et lorsqu’une femme envisage une grossesse ou qu’elle est enceinte.

●          Vous devez vous assurer que toutes les patientes traitées sont informées et ont bien compris :

                        - les risques associés au traitement par le valproate pendant la grossesse ;

                        - la nécessité d’utiliser une contraception efficace ;

                        - la nécessité d’une réévaluation régulière du traitement ;

                        - la nécessité de consulter rapidement si elles envisagent une grossesse ou en cas de grossesse.

Affections congénitales, familiales et génétiques

·         Risque tératogène (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Affections hématologiques et du système lymphatique

·         Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

·         Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate a un effet inhibiteur pour la 2^ème phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose et de leucopénie et exceptionnellement des cas de pancytopénie.

·         Aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge.

·         Agranulocytose.

Affections du système nerveux

·         Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés: tremblements fins d'attitude et sédation.

·         Des cas peu fréquents d'ataxie ont été rapportés.

·         Troubles extrapyramidaux parfois irréversibles pouvant toutefois inclure des syndromes parkinsoniens réversibles.

·         De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement ont été décrits.

·         Etats confusionnels ou convulsifs: quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.

·         Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Des céphalées ont également été rapportées.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

·         Exceptionnellement, des pertes d'audition réversibles ou non ont été rapportées.

Affections gastro-intestinales

·         Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

·         De très rares cas de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections du rein et des voies urinaires

·         Exceptionnellement, des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.

·         De très rares cas d'énurésie et d'incontinence urinaire ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·         Une chute de cheveux passagère et/ou dose-dépendante a été rapportée.

·         Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·         Très rares cas d'hyponatrémie.

·         Syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

·         Des prises de poids ont été observées. Celles-ci étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         De très rares cas d'oedème périphérique non sévère ont été rapportés.

Affections du système immunitaire

·         Angioedème, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse.

Affections hépatobiliaires

·         Hépatopathies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections des organes de reproduction et du sein

·         Aménorrhées et  irrégularités menstruelles.

·         Un impact sur la spermatogénèse est évoqué (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·         Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traités au long cours par le valproate de sodium. Le mode d'action du valproate de sodium sur le métabolisme osseux n'est pas connu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Fertilité

Un impact de l'acide valproïque sur la spermatogénèse est évoqué (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier). Les répercussions de cette observation ne sont pas connues.

Grossesse

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sauf en cas de réelle nécessité (ex: en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Dans l'espèce humaine, le valproate de sodium entraîne un risque de malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3 %.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des crâniosténoses, des malformations cardiaques, des malformations rénales et urogénitales et des malformations de membres.

Des posologies supérieures à 1000 mg/j et l'association avec d'autres anticonvulsivants sont des facteurs de risque importants dans l'apparition de ces malformations. Une posologie moindre n'exclut pas ce risque.

Les données épidémiologiques actuelles mettent en évidence une diminution du quotient intellectuel global chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Une légère diminution des capacités verbales et/ou une augmentation de la fréquence du recours à l'orthophonie ou au soutien scolaire ont été décrites chez ces enfants.

Une augmentation de la fréquence des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l'autisme) a également été rapportée chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium.

L'utilisation du valproate qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie est associée à des issues de grossesses anormales.

Au vue de ces données, le valproate de sodium ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en cas de réelle nécessité, c'est-à-dire en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses. Cette évaluation doit être faite avant la  1ère prescription de valproate de sodium ou  quand une femme en âge de procréer, traitée par valproate de sodium, envisage une grossesse.

Les femmes en âge de procréer  doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Si une grossesse est envisagée :

Si une grossesse est envisagée une consultation pré-conceptionnelle est souhaitable.

Toutes les mesures seront mises en oeuvre pour envisager le recours à d'autres thérapeutiques en vue de cette grossesse.

Si le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative) :

Il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace. L'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées au valproate de sodium en cours de grossesse. Toutefois compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j, 1 mois avant et 2 mois après la conception. Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Pendant la grossesse

Si un traitement par le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative), il conviendrait d'administrer la posologie minimale efficace en évitant si possible les posologies supérieures à 1000 mg/j. Une surveillance prénatale spécialisée sera requise en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations.

Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Avant l'accouchement

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Chez le nouveau-né

Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique qui n'est pas lié à un déficit en vitamine K.

Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Aussi, à la naissance, un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (TCA) sera pratiqué chez le nouveau-né.

Par ailleurs, des hypoglycémies ont été signalées dans la première semaine de vie chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate jusqu'à l'accouchement.

Allaitement

Le valproate de sodium passe faiblement dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des interrogations soulevées par les données concernant la diminution des capacités verbales chez les enfants exposés in utero (voir ci-dessus), il est préférable de déconseiller l'allaitement.

Associations contre-indiquées

+        Méfloquine

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.

+        Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Associations déconseillées

+        Lamotrigine

Risque majoré d'augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier  réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

+        Pénems

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, pouvant devenir indétectables.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

+        Aztreonam

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

+        Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.

+        Felbamate

Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque par diminution de 22 % à 50 % de sa clairance, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt. De plus, l'acide valproïque peut diminuer jusqu'à 16% la clairance moyenne du felbamate.

+        Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l'apparition des signes de sédation; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.

+        Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.

+        Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.

+        Topiramate

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.

+        Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.

Associations à prendre en compte

+        Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).

Autres formes d'interactions

+        Contraceptifs oraux

En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.

VALPROATE DE SODIUM ALTER LP est une formulation à libération prolongée de valproate de sodium qui réduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus régulières dans le nycthémère.

Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l'adulte et l'enfant de plus de 17 kg.

Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).

Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvable et granulés LP sont particulièrement adaptées à l'administration chez les enfants de moins de 11 ans.

Posologie

La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mg/kg, puis les doses sont augmentées jusqu'à la posologie optimale (voir Mise en route du traitement).

La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour. Cependant, quand le contrôle des crises n'est pas obtenu à cette posologie, la dose peut être augmentée et les patients doivent être étroitement suivis.

Chez l'enfant, la posologie usuelle est de 30 mg/kg par jour.

Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg par jour.

Chez la personne âgée, la posologie doit être déterminée en fonction du contrôle des crises.

La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l'âge et du poids corporel; cependant, la large sensibilité individuelle au valproate doit être prise en compte.

Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les concentrations sériques et l'effet thérapeutique: la posologie doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique.

La détermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être considérée en plus du suivi clinique quand le contrôle des crises n'est pas obtenu ou quand des effets indésirables sont suspectés. La fourchette d'efficacité thérapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mg/l (300 à 700 µmol/l).

Mode d'administration

Voie orale.

La dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises, de préférence au cours des repas.

L'administration en une prise unique est possible dans le cas d'épilepsie bien équilibrée.

Avaler le comprimé sans l'écraser ni le croquer.

Mise en route du traitement

·         Chez les patients pour lesquels un contrôle adapté a été obtenu avec les formes à libération immédiate de valproate de sodium, en cas de substitution par VALPROATE DE SODIUM ALTER LP, la dose journalière doit être maintenue.

·         S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement VALPROATE DE SODIUM ALTER LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.

·         S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'augmentation de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la dose optimale en une semaine environ.

·         En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un oedème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont: évacuation gastrique si indiquée, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra-rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.

Classe pharmacothérapeutique: ANTIEPILEPTIQUES, Code ATC: N03AG01.

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anti-convulsivante.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que:

·         La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100%.

·         Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.

·         La demi-vie est de 15 à 17 heures.

·         L'efficacité thérapeutique nécessite une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Des taux se maintenant au-delà de 200 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.

·         La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.

·         La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.

·         L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.

·         La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P 450: contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les oestroprogestatifs et les antivitamines K.

Comparativement à la forme gastrorésistante de valproate, la forme à libération prolongée se caractérise, à dose équivalente par:

·         une disparition du temps de latence à l'absorption;

·         une absorption prolongée;

·         une biodisponibilité identique;

·         des concentrations maximales (C_max) plasmatiques totales et libres moins élevées (C_max abaissées de 25% environ mais relativement stables en plateau, entre la 4ème et la 14ème heure); cet écrêtement des pics permet d'obtenir des concentrations d'acide valproïque plus régulières et réparties de façon plus homogène dans le nycthémère: après administration biquotidienne d'une même dose, l'amplitude des fluctuations plasmatiques est réduite de moitié;

·         une corrélation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus linéaire.

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

Sans objet.

Pas d'exigences particulières.

Liste II.

ALERTE ANSM DU 26/05/2015 :


De nouvelles conditions de prescription et de délivrance pour les spécialités à base de valproate (et dérivés) s’appliquent aux filles, aux adolescentes, aux femmes en âge de procréer et aux femmes enceintes :

Ces spécialités ne doivent pas être prescrites chez ces patientes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses ; 
 
Chez celles pour qui ces spécialités sont indispensables : 
la prescription initiale annuelle :

-       est désormais réservée aux spécialistes en neurologie, psychiatrie ou pédiatrie, selon l’indication ;

-       requiert le recueil d’un accord de soins après information de la patiente;

·         le renouvellement peut être effectué par tout médecin, dans la limite d’un an, au terme duquel une réévaluation du traitement par le spécialiste est requise ;

· le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué régulièrement et au moins une fois par an, notamment lorsqu'une jeune fille atteint la puberté, lorsqu’une femme envisage une grossesse et en urgence en cas de grossesse ;
 

·         Pour toute délivrance du médicament par le pharmacien, la prescription initiale annuelle par un spécialiste et la présentation d’un accord de soins signé, sont obligatoires :

-       dès à présent pour toutes les initiations de traitement,

-       dès que possible et au plus tard le 31 décembre 2015 pour les patientes en cours de traitement.

30 comprimés en pilulier (Polypropylène) fermé par un bouchon (Polyéthylène) contenant un dessicant (gel de silice).